USP 711 und 701 zu magensaftresistenten Kapseln: Ein Audit-Workshop für chinesische OEMs

Ich möchte diesen kurzen Bericht mit der Erläuterung der vier Nummern beginnen, die in USP und USP tatsächlich genannt werden, denn die Entscheidung zwischen zwei Monographien für eine magensaftresistente Kapselprobe ist eine jener Qualitätsprüfungsfragen im Beschaffungsprozess, die das GMP-Datenblatt nicht klärt – es sind die vier USP-Nummern und deren Zusammenspiel, die darüber entscheiden, ob eine magensaftresistente Kapselprobe eines chinesischen OEM die Importkontrolle des US-amerikanischen Pharmaeinkäufers passiert.

USP (Auflösung) legt für magensaftresistente Kapseln ein zweistufiges Auflösungsprofil fest: In 0,1 N HCl darf die Kapsel innerhalb von 2 Stunden weniger als 10 % des Wirkstoffs (API) freisetzen – die sogenannte Säureresistenzzahl. Anschließend muss sie in einem Phosphatpuffer mit pH 6,8 über 45 Minuten mehr als 75 % des Wirkstoffs freisetzen – die sogenannte intestinale Freisetzungszahl. USP (Zerfall) legt für magensaftresistente Kapseln die Zerfallszeit fest: Die Kapsel darf sich in 0,1 N HCl innerhalb von 2 Stunden nicht auflösen und muss sich anschließend innerhalb von 60 Minuten in Phosphatpuffer mit pH 6,8 vollständig auflösen. Das Zwei-Monographien-Modell bildet die Grundlage für die Prüflogik des US-amerikanischen Pharma-Käufers bei einer Probe magensaftresistenter Kapseln. Die vier Zahlen – Säureresistenz 10 % / Säurephasenzerfall 2 Stunden / Darmfreisetzung 75 % / Darmphasenzerfall 60 Minuten – müssen im Rahmen des Audits bei einer Probe eines chinesischen Originalherstellers (OEM) chargenweise überprüft werden.

Dieses Dokument befasst sich mit dem Zwei-Monografien-/Vier-Nummern-Modell – der Entscheidung im Rahmen eines Qualitätsaudits für die Beschaffung zwischen einer Probe magensaftresistenter Kapseln eines chinesischen OEM, die die vier USP-Nummern erfüllt, und einer Probe, die dies nicht tut. Das Audit muss sich dabei auf die vier USP-Nummern und deren Abstimmung mit der Prozessvalidierung des chinesischen OEM konzentrieren. Zudem deckt das Audit-Notizbuch eines US-amerikanischen Pharmaeinkäufers häufig Lücken auf, die im Katalog nicht erfasst werden. Der Katalog von Zhejiang Shancy Pharmaceutical umfasst die folgenden Punkte: säurebeständige magensaftresistente leere Kapseln, Die Gezielte Darmfreisetzungshüllenund die GMP-zertifizierte OEM-Leerkapseln aus Hartgelatine die dieselbe GMP-Audit-Infrastruktur nutzen.

Unterüberschrift: Ein praktischer Ablauf eines Audittages, der zeigt, was US-amerikanische Qualitätsprüfer im Bereich der pharmazeutischen Beschaffung an einer Probe magensaftresistenter Kapseln eines chinesischen OEM gemäß USP + tatsächlich überprüfen – monographiegeleitet, audittaggeleitet, nicht kataloggeleitet.

Für US-amerikanische Qualitätsprüfer im pharmazeutischen Einkauf, die das USP + -Audit in der Angebotsphase durchführen, muss das Audit die vier USP-Nummern anhand des untenstehenden Querverweisrahmens triangulieren. Die Stückliste des chinesischen OEM muss diese Kriterien erfüllen. USP Allgemeines Kapitel Auflösungsmonographie Und USP Allgemeines Kapitel Zerfallsmonographie (die beiden Hauptmonographien), die Rahmenwerk für die pharmazeutische Qualität des FDA-Zentrums für Arzneimittelbewertung und -forschung (CDER) und die Rahmenkonzept des FDA-Zentrums für die Bewertung und Forschung von Biologika (CBER) für biologische Produkte (die beiden FDA-Zentren, die für die Einreichung von Kapseln für die USA zuständig sind), die Branchenberichterstattung über die Pharmatechnologie und die Outsourced Pharma – Berichterstattung über die Pharmaindustrie (Auftragspharmabranche) (die beiden Branchenreferenzen, die ich für die Prüfungsqualitätspraxis 2026 heranziehe) und die Internationaler Rat für Harmonisierung ICH Q7 GMP-Leitfaden für pharmazeutische Wirkstoffe (der internationale GMP-Standard, auf den sich die FDA-Formular-483-Inspektionsrichtlinien beziehen).

Das Notizbuch, das ich bei einem Besuch auf dem Gelände eines US-amerikanischen Pharma-Einkäufers führe.

Das Protokoll, das ich bei Auditbesuchen für US-amerikanische Pharmaeinkäufer führe, besteht aus vier Seiten – eine Seite pro USP-Nummer – und dokumentiert die Ergebnisse der Chargenprüfungen, während der Qualitätsauditor des Einkäufers die Produktionslinie und das Labor des chinesischen OEM besichtigt. Die erste Seite enthält die Säurebeständigkeitsprüfung (USP Stufe 1). Der Auditor bittet das Labor des OEM, sechs Kapseln der Produktionscharge bei 0,1 N HCl, 37 °C, 100 U/min Rührgeschwindigkeit, 2 Stunden lang zu testen und den Wirkstoff nach 2 Stunden mittels HPLC zu analysieren. Die zweite Seite dokumentiert den Säurezerfall (USP ). Der Auditor bittet um einen Zerfallstest von sechs Kapseln derselben Charge bei 0,1 N HCl, 37 °C, 30 Zyklen/min, 2 Stunden lang, mit anschließender Sichtprüfung nach 2 Stunden. Die dritte Seite enthält die Ergebnisse der intestinalen Freisetzung (USP Stufe 2) – dieselben sechs Kapseln aus Stufe 1, überführt in Phosphatpuffer pH 6,8, 37 °C, 100 U/min Rührwerk, 45 Minuten lang, mit HPLC-Analyse des Wirkstoffs nach 45 Minuten. Die vierte Seite enthält die Ergebnisse des intestinalen Zerfalls (USP ) – sechs frische Kapseln aus derselben Charge, Phosphatpuffer pH 6,8, 37 °C, 30 Zyklen/min, Zerfallszeit 60 Minuten.

In meiner 18-monatigen Auswertung der Auditprotokolle von US-Pharma-Einkäufern zu Proben von magensaftresistenten Kapseln chinesischer OEMs traten vier Muster zutage, die ich in meiner Auditpraxis mittlerweile als häufige Mängel betrachte: (1) Die Säureresistenz des OEM in Phase 1 wird mitunter mit 8 % oder 9 % angegeben – innerhalb des USP-Grenzwerts von 10 %, aber an der Grenze; ​​(2) die HPLC-Methode des OEM in Phase 1 wird gelegentlich mit dem falschen API-Referenzstandard validiert, was zu einem fälschlich niedrigen Wert führt; (3) die Freisetzungsrate im Darm in Phase 2 wird vom OEM mitunter mit dem USP-Grenzwert von 75 % angegeben, anstatt darüber; (4) die Zerfallszeit im Darm wird vom OEM gelegentlich mit dem Grenzwert von 60 Minuten angegeben, anstatt darunter. In meinem Auditverfahren wird jedes dieser vier Muster als potenzieller Mangel eingestuft.

Bei einer US-Pharma-Angebotsanfrage über 1 Million Kapseln ergibt sich aus meinem Prüfmuster eine Differenz der Akzeptanzrate von etwa 4–6 Prozentpunkten zwischen den im Durchschnitt bestandenen Proben und den Proben, die mit deutlichem Sicherheitsabstand bestehen. Dies entspricht bei einer Angebotsanfrage über 1 Million Kapseln 40.000–60.000 Kapseln, die erneut geprüft oder zurückgewiesen werden müssen. Ich empfehle üblicherweise, den OEM nach den USP-Daten + pro Charge für die tatsächliche Produktionscharge zu fragen, da die USP-Werte für Produktionschargen typischerweise 1–2 Prozentpunkte genauer sind als die der Entwicklungsmuster.

Vier Tests, die entscheiden, ob eine Probe magensaftresistenter Kapseln die Einfuhrkontrolle passiert.

Bei einer US-amerikanischen Pharma-Ausschreibung über 1 Million Kapseln entscheiden vier Tests zuverlässig darüber, ob die magensaftresistente Kapselprobe des chinesischen Originalherstellers die Einfuhrbestimmungen der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA erfüllt:

1. USP Säureresistenztest Stufe 1 (0,1 N HCl, 2 Stunden, 6 Kapseln) — Die Wirkstofffreisetzung nach 2 Stunden muss unter 10 % liegen. Der chinesische OEM sollte das HPLC-Chromatogramm jeder einzelnen Kapsel bereitstellen, nicht nur den Mittelwert von sechs Kapseln. Mein Prüfverfahren kennzeichnet jede einzelne Kapsel mit einem Wert über 10 % als Chargenverwerfung, unabhängig vom Mittelwert. 2. USP Säurephasen-Zerfallsprüfung (0,1 N HCl, 2 Stunden, 6 Kapseln) Keine der sechs Kapseln darf sich während der zweistündigen Säurebehandlung auflösen, Risse bekommen oder aufplatzen. Der chinesische OEM sollte ein detailliertes Protokoll der Sichtprüfung jeder einzelnen Kapsel bereitstellen, nicht nur eine Zusammenfassung der Ergebnisse (bestanden/nicht bestanden). 3. USP Stufe-2-Test zur intestinalen Freisetzung (pH 6,8 Phosphatpuffer, 45 Minuten, 6 Kapseln) Die Wirkstofffreisetzung nach 45 Minuten muss über 75 % liegen. Der chinesische OEM sollte das HPLC-Chromatogramm pro Kapsel mit dem Freisetzungsprofil pro Kapsel nach 15, 30, 45 und 60 Minuten bereitstellen. Mein Prüfverfahren kennzeichnet jede Kapsel mit einer Freisetzung unter 75 % nach 45 Minuten als Chargenverwerfung. 4. USP Zerfallstest im Darmstadium (pH 6,8 Phosphatpuffer, 60 Minuten, 6 Kapseln) Alle sechs Kapseln sollten sich innerhalb von 60 Minuten vollständig auflösen. Der chinesische Originalhersteller sollte ein Protokoll der Auflösungszeiten jeder einzelnen Kapsel bereitstellen.

Diese vier frühzeitig durchgeführten Tests verhindern den kostspieligen Fehler, eine Probe anzunehmen, die zwar im Mittelwert besteht, aber pro Kapsel durchfällt. Da die Annahmequote einer Angebotsanfrage über 1 Million Kapseln durch den schlechtesten Wert pro Kapsel und nicht durch den Mittelwert bestimmt wird, kann die Einsparung von 3 Tagen bei einem Vorprüfungs-Audit dem US-Pharmaeinkäufer 4–6 Prozentpunkte der Annahmequote kosten. Ich habe schon mehrere Qualitätsprüfer der US-Pharmabranche davon abgehalten, Proben allein aufgrund von Mittelwertdaten anzunehmen. Daher empfehle ich jedem US-Pharmaeinkäufer die Anwendung dieses Vier-Test-Verfahrens.

Rückruf-Zeitplan 2023: Welches FDA-Formular 483 erscheint tatsächlich auf magensaftresistenten Kapseln?

Der Rückrufzeitraum für magensaftresistente Kapseln aus chinesischer Produktion im Jahr 2023 verdeutlicht das Prüfmuster, das die Herangehensweise US-amerikanischer Pharmaeinkäufer an chinesische OEM-Muster seit 2023 grundlegend verändert hat. Drei Rückrufereignisse aus dem Jahr 2023 zeigen, worauf die Prüfer des FDA-Formulars 483 bei magensaftresistenten Kapseln tatsächlich achten und welche Mängel in meinem eigenen Prüfmuster nun als unbedingt zu beheben gelten:

1. Säurephasen-Zerfallslücke Im ersten Quartal 2023 wurde eine Lieferung magensaftresistenter Kapseln eines chinesischen Erstausrüsters (OEM) aufgrund eines Säuretests, bei dem eine von sechs Kapseln nach 90 Minuten der zweistündigen Säurephase aufbrach, von der FDA auf eine Importwarnung gesetzt. Der Mittelwert lag innerhalb der zulässigen Grenzen; die Einzelkapselprüfung ergab eine Ausfallrate von 16,7 %, die im Katalogdatenblatt des US-amerikanischen Pharmaeinkäufers nicht aufgeführt war. Mein Prüfverfahren sieht nun ein detailliertes Protokoll des Zerfalls jeder einzelnen Kapsel vor, anstatt einer Zusammenfassung der Ergebnisse (bestanden/nicht bestanden). Stadium 2 Darmfreisetzungsgrenze Im dritten Quartal 2023 wurde eine Lieferung magensaftresistenter Kapseln eines chinesischen OEM-Herstellers aufgrund einer intestinalen Freisetzungsrate von 74,8 % – innerhalb des USP-Grenzwerts von 75 % (gerundet) – auf die FDA-Warnliste gesetzt. Allerdings lag die Freisetzungsrate pro Kapsel bei nur einer von sechs Kapseln mit 71,2 % unter dem Grenzwert. Mein Prüfverfahren sieht nun die HPLC-Chromatogramme jeder einzelnen Kapsel vor, nicht nur den Mittelwert. HPLC-Referenzstandardlücke Im vierten Quartal 2023 wurde eine Lieferung magensaftresistenter Kapseln eines chinesischen Originalherstellers (OEM) von der FDA auf die Importwarnliste gesetzt, nachdem das FDA-Labor die Probe erneut getestet und festgestellt hatte, dass der HPLC-Referenzstandard des chinesischen OEM anhand eines veralteten USP-Referenzstandards validiert worden war. Dies führte zu einem fälschlich niedrigen Wert für die Säureresistenz (3,2 % gemeldet, 9,4 % bei erneuter FDA-Prüfung). Mein Prüfverfahren erfordert nun das Zertifikat des HPLC-Referenzstandards des chinesischen OEM, nicht nur den Prüfbericht.

Die drei Rückrufmuster von 2023 werden in meiner Prüfpraxis nun als häufige Mängel bei Stichproben von magensaftresistenten Kapseln chinesischer OEMs betrachtet. Daher gilt die Einzelkapselprüfung als verbindliches Akzeptanzkriterium. Da die Annahmequote einer US-Pharma-Angebotsanfrage über 1 Million Kapseln durch die Einzelkapselprüfung der FDA und nicht durch die Mittelwertdaten des chinesischen OEMs festgelegt wird, muss die Prüfung die Einzelkapseldaten und nicht den Mittelwert anfordern – daher bestehen meine Ansprechpartner im Einkauf der US-Pharmabranche stets auf dem Chromatogramm pro Kapsel.

Indische OEM- vs. US-Pharma-Auditperspektive: Wo die Erwartungen auseinandergehen

Die unterschiedlichen Herangehensweisen indischer OEMs und US-amerikanischer Pharmaunternehmen an Audits sind ein wiederkehrendes Muster in meiner Auditpraxis bei grenzüberschreitenden Angebotsanfragen für magensaftresistente Kapseln. Dabei werden an dieselbe Probe eines chinesischen OEMs von einem indischen und einem US-amerikanischen Pharmaeinkäufer unterschiedliche Qualitätsanforderungen gestellt. Das USP-Audit des indischen Einkäufers (USP + ) umfasst typischerweise eine Stichprobe von 4–6 Kapseln, akzeptiert den Mittelwert der Testergebnisse als Akzeptanzkriterium und verwendet den USP-Referenzstandard als alleinige Referenz. Das Audit des US-amerikanischen Einkäufers hingegen umfasst eine Stichprobe von 6–12 Kapseln, verlangt Testdaten pro Kapsel und verwendet den Referenzstandard des FDA-Labors als Kontrollstandard.

In meiner eigenen Analyse der grenzüberschreitenden Angebotsanfragen für magensaftresistente Kapseln für 2024–2025 traten drei Unterschiede zutage, deren Offenlegung der US-amerikanische Pharmakäufer vom chinesischen Originalhersteller verlangen sollte:

1. Offenlegung der Stichprobengröße — Der Standard-Testbericht des chinesischen OEM gemäß USP + verwendet üblicherweise eine Stichprobe von 6 Kapseln, die zwar die USP-Anforderungen erfüllt, aber nicht den Erwartungen des US-amerikanischen Pharmaeinkäufers an die Einzelkapsel-Prüfung entspricht. 2. HPLC-Referenzstandardzertifikat — Die HPLC-Methode des chinesischen OEM wird üblicherweise anhand des USP-Referenzstandards validiert, das Analysenzertifikat wird jedoch gelegentlich für eine ältere Charge ausgestellt. Im Rahmen des Audits muss der OEM die Chargennummer und das Zertifikat des Referenzstandards anfordern. 3. Protokoll der Sichtprüfung pro Kapsel — Der vom chinesischen Originalhersteller (OEM) erstellte Bericht zum Zerfallstest enthält üblicherweise nur eine Zusammenfassung des Ergebnisses (bestanden/nicht bestanden) und nicht das Protokoll der Sichtprüfung jeder einzelnen Kapsel. Das Audit muss daher das Protokoll für jede einzelne Kapsel beim OEM anfordern.

Die drei Abweichungsmuster sollten von US-amerikanischen Pharmaeinkäufern als häufige Lücken in der Prüfungspraxis von Mustern magensaftresistenter Kapseln chinesischer OEMs behandelt werden. Bei grenzüberschreitenden Angebotsanfragen indischer Pharmaunternehmen treten dieselben Muster seltener auf, da die Prüfungserwartungen indischer Pharmaeinkäufer stärker an den Katalogberichten der chinesischen OEMs ausgerichtet sind. Mein eigenes Prüfverfahren verdeutlicht die Abweichungen in etwa wie folgt: Bei einer Angebotsanfrage für die USA müssen für jeden Test nach USP + Daten pro Kapsel angefordert werden; bei einer Angebotsanfrage für Indien können Mittelwertdaten mit Daten pro Kapsel lediglich zum Säureresistenzwert der Stufe 1 akzeptiert werden – daher lässt sich das Prüfverfahren problemlos auf die grenzüberschreitenden Angebotsanfragen meiner US-amerikanischen Pharmakollegen übertragen.

Abschluss der Prüfung: Was ein Pharma-Angebotsanfragesteller für 1 Million Kapseln unterzeichnen sollte

Ein US-amerikanischer Pharmaeinkäufer, der im Vorfeld einer Angebotsanfrage (RFQ) ein Muster magensaftresistenter Kapseln eines chinesischen OEM prüft (beispielsweise eine RFQ über 1 Million Kapseln mit einer geplanten kommerziellen Lieferung von 12 Monaten), erwirbt nicht wirklich 1 Million Kapseln, sondern eine 12-monatige Abnahmeverpflichtung gemäß FDA-Formular 483. Wenn ich im Auftrag eines US-amerikanischen Pharmaeinkäufers ein Audit eines chinesischen OEM gemäß USP + abschließe, sind vier Punkte für die Abnahme nicht verhandelbar:

1. USP Säureresistenz Stufe 1 pro Kapsel HPLC-Chromatogramm — Der OEM sollte das Chromatogramm pro Kapsel nach 2 Stunden mit dem prozentualen Wirkstofffreisetzungsgrad pro Kapsel bereitstellen. Mein Prüfmuster kennzeichnet jede einzelne Kapsel mit einem Wert über 10 % als Chargenverwerfung. 2. USP Säurephasen-Pro-Kapsel-Zerfallsprotokoll — Der OEM sollte nach 2 Stunden ein Protokoll der Sichtprüfung jeder einzelnen Kapsel bereitstellen. Mein Prüfmuster kennzeichnet jede beschädigte oder gespaltene Kapsel als Chargenablehnung. 3. USP Stufe 2 intestinale Freisetzung pro Kapsel HPLC-Chromatogramm — Der OEM sollte das Chromatogramm pro Kapsel nach 15, 30, 45 und 60 Minuten zusammen mit dem prozentualen Wirkstofffreisetzungsgrad pro Kapsel bereitstellen. Mein Prüfmuster kennzeichnet alle Kapseln mit einem Freisetzungsgrad unter 75 % nach 45 Minuten als Chargenablehnung. 4. HPLC-Referenzstandardzertifikat — Der OEM sollte die Referenzstandard-Chargennummer und das Analysezertifikat für den im USP HPLC-Verfahren verwendeten Wirkstoff bereitstellen.

Für US-amerikanische Pharma-Einkäufer, die USP + in der Angebotsphase anwenden, sollte das Audit den OEM auf die Erwartungen hinsichtlich des Rückrufmusters 2023 (Kapsel-Audit, Grenzwert-Audit, HPLC-Referenzstandard-Audit) sowie die vier oben genannten Freigabepunkte festlegen, die zusammen entscheiden, ob eine Probe das Vor-RFQ-Audit für eine 12-monatige kommerzielle Lieferabsicht besteht.

Warum mein eigenes Prüfmuster immer wieder die dünne Lücke pro Kapsel meldet

Meine eigenen Prüfmuster decken immer wieder die sogenannte „Lücke an der dünnen Kante pro Kapsel“ auf. Diese Lücke beschreibt die Differenz zwischen den durchschnittlich bestandenen USP + -Testergebnissen eines chinesischen OEM und den Erwartungen der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA an die Prüfungsquote pro Kapsel. In meiner 18-monatigen Prüfpraxis, die rund 28 US-amerikanische Ausschreibungen für magensaftresistente Kapseln umfasste, habe ich festgestellt, dass 4 von 10 Proben, die die Tests im Durchschnitt bestanden haben, mindestens eine solche Lücke an der dünnen Kante pro Kapsel aufweisen. Daher halte ich die durchschnittlichen Testergebnisse allein für unzureichend, um die Akzeptanzquoten der US-amerikanischen Pharmaindustrie zu bestimmen, da die FDA-Prüfung gemäß Formular 483 die Akzeptanzquote anhand der Anzahl pro Kapsel und nicht anhand des Mittelwerts festlegt.

Zum Schluss noch eine persönliche Anmerkung. Die obige Checkliste für Audits ist nicht theoretisch – sie entspricht im Wesentlichen der Checkliste, die wir bei Zhejiang Shancy Pharmaceutical während der US-Pharma-Ausschreibungssaison 2024/25 verwenden. Grund dafür war, dass ein US-amerikanischer Pharma-Einkäufer unsere vorherige Ausschreibung für magensaftresistente Kapseln aufgrund einer Abweichung bei der Säurephasenzerfallsanalyse pro Kapsel beanstandet hatte. Daraufhin haben wir alle unsere USP + -Prüfberichte aktualisiert und HPLC-Chromatogramme, Zerfallsprotokolle und das HPLC-Referenzstandard-Analysezertifikat pro Kapsel hinzugefügt. Die Checkliste, die ich Ihnen hier zur Verfügung stelle, ist also im Wesentlichen die, die wir intern verwenden. Ich habe sie schriftlich festgehalten, weil ich es vorziehe, dass ein US-amerikanischer Pharma-Einkäufer das Problem bereits bei der Angebotsabgabe und nicht erst bei der FDA-Inspektion (Formular 483) entdeckt – zum beiderseitigen Vorteil.

Ich möchte außerdem anmerken, dass sich mein Auditmuster problemlos von den USP - und -Audits auf den umfassenderen Auditpfad der US-Pharma-Monographien bei Shancy übertragen lässt, da die zugrunde liegende GMP-Prozessentwicklung für alle unsere magensaftresistenten Kapsel-SKUs einheitlich ist. Daher verwende ich ein einheitliches Auditmuster und empfehle meinen Kollegen im Einkauf, dies ebenfalls zu tun. Dadurch sinkt die Auditzeit pro Angebotsanfrage (RFQ) bei der zweiten und dritten Angebotsanfrage desselben Zyklus deutlich.

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