Für die gezielte Wirkstofffreisetzung – pH-Schwellenwerte für magensaftresistente Kapseln, die Formulierer kennen müssen

In meinen 15 Jahren an der Schnittstelle von pharmazeutischer Herstellung und der Versorgung mit leeren Hartkapseln habe ich immer wieder dasselbe Problem bei der Formulierung beobachtet: Ein vielversprechender Wirkstoffkandidat – oft ein Peptid, ein Probiotikum oder ein Enzym –, der bei Auflösungstests bei pH 6,8 hervorragend abschneidet, versagt jedoch in klinischen Studien am Menschen, weil die Kapselhülle den Wirkstoff in der stark schwankenden Magenumgebung nicht ausreichend schützt.

Die eigentliche Ursache liegt fast nie im Wirkstoff selbst. Vielmehr ist es die pH-abhängige Freisetzungsschwelle der Kapsel.

Magensaftresistente Kapseln sind so konzipiert, dass sie dem sauren Milieu des Magens widerstehen und sich im höheren pH-Wert des Dünndarms auflösen. Wo Die Freisetzung im Darm – Duodenum (pH 5,5–6,0), Jejunum (pH 6,0–7,0) oder Ileum (pH 7,0–7,5) – wird durch den pH-Schwellenwert der Polymerbeschichtung bestimmt. Eine falsche Wahl des Schwellenwerts führt entweder zu einer zu frühen Freisetzung (und damit zur Einwirkung von Magensäure) oder zu einer zu späten Freisetzung (wodurch das optimale Absorptionsfenster verpasst wird).

Bei Shancy-KapselDurch unsere Partnerschaft mit dem professionellen technischen Team von Renhe fertigen wir magensaftresistente leere HPMC-Kapseln für pharmazeutische Zwecke und Kunden aus dem Bereich der Nahrungsergänzungsmittel weltweit. Ich habe diesen Artikel verfasst, um Wissenschaftlern in der Arzneimittelformulierung und Beschaffungsmanagern für orale feste Darreichungsformen die pH-Schwellenwerte bereitzustellen, die sie benötigen, um das richtige magensaftresistente Kapselsystem für ihre jeweilige Anwendung auszuwählen.

Die Physiologie der pH-gesteuerten Freisetzung – Warum 1,2 und 6,8 ​​nicht ausreichen

Standardmethoden der Arzneibücher (USP und USP ) fordern, dass magensaftresistente Darreichungsformen zwei Stunden lang in simulierter Magensaftflüssigkeit (SGF) bei pH 1,2 beständig sind und sich anschließend innerhalb von 45 Minuten in simulierter Darmflüssigkeit (SIF) bei pH 6,8 auflösen. Dieser binäre Standard – Säurebeständigkeit, Freisetzung bei nahezu neutralem pH-Wert – ist für viele Retardpräparate geeignet, jedoch unzureichend für die gezielte Freisetzung in spezifischen Darmabschnitten.

Hier ist der Grund: Der menschliche Magen-Darm-Trakt weist einen kontinuierlichen pH-Gradienten auf, keine stufenförmige Funktion:

• Magen (nüchtern): pH 1,0–2,5
• Magen (gefüttert): pH 3,0–6,0 (kann magensaftresistente Überzüge abpuffern und eine vorzeitige Freisetzung verursachen – das Problem des „Nahrungsmitteleffekts“)
• Zwölffingerdarm: pH 5,5–6,2
• Jejunum: pH 6,2–7,0
• Ileum: pH 7,0–7,5
• Doppelpunkt: pH 5,5–7,0 (sinkt aufgrund bakterieller Gärung)

Ich habe an einem Projekt mitgearbeitet, bei dem eine für die Freisetzung im Ileum vorgesehene Probiotika-Formulierung (Ziel-pH ≥ 7,0) in HPMC-Kapseln abgefüllt wurde, die mit einem Standard-EUDRAGIT® L 30 D-55-Polymer beschichtet waren, welches sich bei einem pH-Wert ≥ 5,5 auflöst. Die Kapseln setzten das Probiotikum im Duodenum frei – ganze 60–90 Minuten, bevor es das Ileum erreichte – wodurch die lebensfähigen Zellen Gallensalzen ausgesetzt waren, was zu einer Reduktion der KBE-Zahl um 3 Zehnerpotenzen führte. Die klinische Wirksamkeit der Formulierung war praktisch gleich null.

Das Projekt kostete den Kunden 18 Monate und über 400.000 US-Dollar Entwicklungszeit. Eine andere Kapselhülle – mit einem pH-Wert-Grenzwert von 7,0 – hätte das Programm retten können.

Häufig verwendete magensaftresistente Polymere und ihre pH-Schwellenwerte

Die magensaftresistente Eigenschaft einer Kapselhülle beruht auf der Polymerbeschichtung oder, im Falle von gebrauchsfertigen magensaftresistenten HPMC-Kapseln, auf dem Hüllenmaterial selbst. Basierend auf unseren Produkten bei Shancy und den branchenüblichen Standards sind hier die relevanten Polymersysteme und ihre pH-Schwellenwerte für die Auflösung aufgeführt:

Methacrylsäure-Copolymere (EUDRAGIT®-Familie)

Polymere auf Cellulosebasis

• HPMC-AS (Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat): Es löst sich je nach Substitutionstyp bei pH 5,5–7,0. Sein Vorteil gegenüber Methacrylaten liegt in der geringeren ionischen Wechselwirkung mit geladenen Wirkstoffen. Wir verwenden HPMC-AS bei Shancy als primäres magensaftresistentes Polymer für unsere HPMC-basierten magensaftresistenten Kapselhüllen.
• CAP (Celluloseacetatphthalat): Löst sich bei pH ≥ 6,0. Kostengünstig, aber hinsichtlich der Filmbildungseigenschaften weniger flexibel als HPMC-AS. Wird dennoch in einigen generischen magensaftresistenten Überzugsformulierungen verwendet.

Unser Fertigungsansatz bei Shancy

Für unsere speziellen magensaftresistenten Leerkapseln verwenden wir eine Basiskapsel aus hochwertigem HPMC (Hypromellose) mit einer optimierten Mischung aus HPMC-AS und einem Methacrylsäure-Copolymer, um den vom Kunden gewünschten pH-Wert präzise zu erreichen. Unser Standardangebot umfasst drei Schwellenwertprofile:

• SC-Enteric-55: pH-Auslöser ≥ 5,5, optimiert für die Freisetzung im Duodenum. Beschichtungsgewicht: 8–10 mg/cm². Erfüllt die Kriterien für Magensaftresistenz gemäß USP .
• SC-Enteric-70: pH-Wert ≥ 7,0-Trigger, für die gezielte Applikation im Ileum entwickelt. Beschichtungsgewicht: 12–14 mg/cm². Vernetzt mit einem Weichmacher zur Verbesserung der Filmflexibilität.
• SC-Enteric-Custom: Gemischtes Schwellenwertprofil (pH 6,0–6,8) für die jejunale Verabreichung. Der pH-Trigger wird durch Anpassung des Verhältnisses von HPMC-AS zu Methacrylat-Copolymer in der Beschichtungsformulierung eingestellt.

Ich habe jedes dieser Profile intern mit dem USP-Apparat I (Korb, 100 U/min) und sequenziellen pH-Medien validiert: 0,1 N HCl (pH 1,2) für 2 Stunden, gefolgt von Phosphatpuffer pH 6,0, Puffer pH 6,8 oder Puffer pH 7,0, abhängig vom Zielwert. Unsere Freigabespezifikation für die Qualitätskontrolle fordert, dass die Kapseln in der Säurephase nicht zerfallen und mindestens 80 % innerhalb von 45 Minuten nach Überführung in den Ziel-pH-Puffer zerfallen.

Regulierungsstandards – USP und darüber hinaus

Der aktuelle regulatorische Rahmen für magensaftresistente Darreichungsformen wird im Wesentlichen durch Folgendes definiert:

• USP Allgemeines Kapitel (Zersetzung): Für Kapseln mit sofortiger Wirkstofffreisetzung und unbeschichtete Kapseln. Nicht ausreichend für magensaftresistente Produkte.
• USP Allgemeines Kapitel (Zerfall von Darreichungsformen mit verzögerter Wirkstofffreisetzung): Die anwendbare Norm verlangt, dass die Darreichungsform 2 Stunden lang SGF (pH 1,2) standhält und sich anschließend innerhalb von 45 Minuten in SIF (pH 6,8) auflöst. Für den Test wird Gerät A (Korbgestell) mit Prüfscheiben verwendet.
• USP Allgemeines Kapitel (Auflösung): Bei magensaftresistenten Produkten ist typischerweise eine zweistufige Auflösung erforderlich: 2 Stunden in pH 1,2 (saure Phase, ≤ 10 % Freisetzung), dann pH 6,8 Puffer (intestinale Phase, ≥ 80 % Freisetzung in 45 Minuten bei Produkten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung).
• Ph. Eur. Kapitel 2.9.1 (Zerfall): Ähnlich wie USP, jedoch wird 0,1 M HCl anstelle von SGF verwendet. Der Hauptunterschied besteht darin, dass Ph. Eur. vorschreibt, dass die Korb-Gestell-Einheit vor Gebrauch in 37 °C warmes Wasser eingetaucht werden muss – ein Detail, das die Wiederholbarkeit der Tests beeinflusst.

Für Entwickler, die präzise Darmabschnitte und nicht nur eine verzögerte Wirkstofffreisetzung anstreben, sind diese Standardtests zwar notwendig, aber nicht ausreichend. Ich empfehle, USP durch eine biorelevante Auflösungsmethode zu ergänzen, die simulierten Darminhalt im Nahrungszustand (FeSSIF) bei pH 5,0 und 6,5 sowie eine 30-minütige Säureexposition bei pH 3,0 zur Simulation des gefüllten Magens verwendet. In unserem Labor bei Shancy haben wir festgestellt, dass Kapseln, die USP bestehen, den FeSSIF-Test im Nahrungszustand mit einer bis zu 40 % früheren Freisetzung nicht bestehen können – ein kritisches Risiko für Produkte, die mit dem Essen eingenommen werden sollen.

Auswahl eines Lieferanten für magensaftresistente Kapseln – Meine Empfehlung

Da ich die Kapselversorgung sowohl für Markenpharma- als auch für Nahrungsergänzungsmittelkunden betreut habe, empfehle ich den Formulierern, die folgenden Qualifikationsdatenpunkte zu überprüfen, bevor sie einen Lieferanten für magensaftresistente Kapseln genehmigen:

1. Reproduzierbarkeit der Auflösung von Charge zu Charge

Fordern Sie Auflösungsprofile (nicht nur Einzelpunkt-Freisetzung) für drei aufeinanderfolgende kommerzielle Chargen an. Der pH-Auslöseschwellenwert (der pH-Wert, bei dem die Auflösung beginnt) sollte zwischen den Chargen um nicht mehr als ±0,2 pH-Einheiten variieren. Kann ein Lieferant dies nicht nachweisen, ist der Beschichtungsprozess nicht ausreichend kontrolliert. In unserer GMP-Anlage messen wir das Auflösungsprofil jeder Produktionscharge mit dem USP-Apparat II (Paddel, 75 U/min) mittels pH-Verschiebungsmethode und geben die Charge erst frei, wenn alle sechs Behälter die Akzeptanzkriterien erfüllen.

2. Lagerstabilität und Vernetzungsrisiko

Magensaftresistente Kapseln auf HPMC-Basis bieten gegenüber Gelatine den Vorteil, dass sie nicht vernetzen. Gelatinekapseln, die bei erhöhten Temperaturen (> 30 °C) oder in Gegenwart von Aldehyden (häufig in Blisterfolien) gelagert werden, können vernetzte Proteinnetzwerke bilden, die selbst bei dem angestrebten pH-Wert dem Zerfall widerstehen. HPMC ist chemisch inert und vernetzt nicht. Wir haben 24-monatige Stabilitätsstudien unter realen Bedingungen (25 °C / 60 % relative Luftfeuchtigkeit) mit unseren SC-Enteric-55-Kapseln durchgeführt und keine Veränderung des Auflösungsprofils bestätigt. Unter beschleunigten Bedingungen (40 °C / 75 % relative Luftfeuchtigkeit) blieb das Auflösungsprofil über 6 Monate innerhalb der Spezifikationen.

3. Maschinenkompatibilität

Unsere magensaftresistenten Kapseln werden mit denselben Maßtoleranzen wie Standard-HPMC-Kapseln gefertigt: Länge ±0,30 mm, Außendurchmesser ±0,05 mm, Wandstärke ±0,02 mm. Sie lassen sich ohne Modifikationen auf Kapselmaschinen von GKF, Bosch und Zanasi verarbeiten. Ich habe persönlich einen Testlauf von 500.000 Kapseln auf einer GKF 1500 beim Kunden überwacht – ohne Störungen, ohne Teleskopierung und ohne Ablösung des Verschlussbandes in den Kontrollgewichten.

4. Kontrolle der Hygroskopizität

HPMC-Kapseln benötigen eine Lagerung bei 40–60 % relativer Luftfeuchtigkeit, um ihre mechanische Stabilität zu gewährleisten. Unter 30 % relativer Luftfeuchtigkeit wird HPMC spröde und kann beim Verkapseln brechen. Über 70 % relativer Luftfeuchtigkeit werden die Kapseln klebrig und können im Maschinenbehälter festkleben. Wir versenden die Kapseln in heißversiegelten Aluminiumfolienbeuteln mit einem Trockenmittelbehälter und einer Feuchtigkeitsindikatorkarte. Ich weise meine Kunden stets darauf hin: Liegt der Feuchtigkeitsgehalt der Kapseln bei Ankunft außerhalb von 4,0–6,5 %, sollten die Kapseln vor der Befüllung konditioniert werden.

Zertifizierungen und Qualitätssicherung im Werk

Die Herstellung magensaftresistenter Kapseln durch Shancy – im Rahmen unserer strategischen Partnerschaft mit Renhe – erfolgt nach GMP-Standards gemäß den Richtlinien des International Pharmaceutical Excipients Council (IPEC). Unser Qualitätssicherungssystem gewährleistet:

• GMP-Zertifizierung (China NMPA & internationale Analoga): Jede Charge wird gemäß cGMP hergestellt, wobei die Rückverfolgbarkeit der Chargendokumentation vom Wareneingang des Polymerrohstoffs bis zum Versand der fertigen Kapseln vollständig gewährleistet ist.
• FDA DMF (Drug Master File): Unser Masterfile für magensaftresistente Kapseln ist bei der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA registriert, sodass pharmazeutische Kunden in ihren NDAs und ANDAs darauf verweisen können, ohne die unterstützenden Daten neu generieren zu müssen.
• HALAL-Zertifizierung: Alle Kapselhüllen, einschließlich der magensaftresistenten Beschichtung, sind HALAL-zertifiziert. Weder in der HPMC-Hülle noch in der Beschichtung wird Gelatine tierischen Ursprungs verwendet.
• ISO 9001 / ISO 14001: Qualitätsmanagement- und Umweltmanagementsysteme werden jährlich von unabhängigen Zertifizierungsstellen geprüft.

In unserem Qualitätskontrolllabor führen wir an jeder Charge die folgenden Tests durch:

• Zerfallsprüfung (USP ): 6 Kapseln 2 Stunden in SGF, anschließend in SIF-Pufferlösung pH 6,8
• Auflösungsprofil (USP ): 12 Kapseln (SGF-Phase: ≤ 10 % Freisetzung; Pufferphase: Q ≥ 80 % in 45 min)
• Gewichtsabweichung: ±5 % des nominalen Füllgewichts
• Feuchtigkeitsgehalt: 4,0–6,5 % (Karl-Fischer-Titration)
• Mikrobiologische Grenzwerte: Gesamtkeimzahl ≤ 100 KBE/g, Gesamtkeimzahl ≤ 10 KBE/g, Abwesenheit von E. coli und Salmonella
• Schwermetalle: ≤ 10 ppm jeweils für Pb, As, Cd, Hg

Ich bin Mitglied des Qualitätskontrollausschusses, der jedes Ergebnis außerhalb der Spezifikation vor der Freigabe einer Charge prüft. Im Jahr 2025 lag unsere Chargenfreigaberate bei 98,3 %, und die drei zurückgewiesenen Chargen betrafen allesamt Abweichungen im Feuchtigkeitsgehalt – diese wurden vor dem Versand und nicht bei der Wareneingangskontrolle des Kunden festgestellt.

Praktische Anwendungen – Anpassung des pH-Schwellenwerts an das Arzneimittelprofil

Basierend auf meiner Projekterfahrung folgt hier eine Entscheidungsmatrix zur Auswahl des pH-Schwellenwerts im Magen-Darm-Trakt:

Ich betone, dass diese Matrix nur ein Ausgangspunkt ist. Jeder Wirkstoff interagiert unterschiedlich mit der Kapselhülle und dem Überzug. Ich habe eine Mesalazin-Formulierung gesehen, die einen pH-Wert von 7,5 als Trigger benötigte (eine ganze Einheit über der Standardempfehlung), da der Wirkstoff eine lokale pH-Wert-Senkung im Auflösungsmedium verursachte. Führen Sie vor der Herstellung einer klinischen Charge immer eine formulierungsspezifische Auflösungsstudie mit der tatsächlichen Kapselhülle durch – nicht mit einem Surrogat.

Den pH-Schwellenwert von Anfang an richtig einstellen

Die Entwicklung magensaftresistenter Kapseln gehört zu den Bereichen, in denen eine falsche pH-Wert-Einstellung einen kompletten Neustart erfordert. Anders als bei Kapseln mit sofortiger Wirkstofffreisetzung, bei denen das Füllgewicht angepasst und die Studie wiederholt werden kann, sind nach einer fehlgeschlagenen Studie zur magensaftresistenten Freisetzung häufig eine neue Beschichtungsformulierung, neue Werkzeuge (bei geänderter Kapselgröße) und ein neues Stabilitätsprogramm notwendig.

Durch das Verständnis des physiologischen pH-Gradienten, die Abstimmung des Polymersystems auf das Zielsegment und die Überprüfung der Qualifikationsdaten des Lieferanten können Sie die richtige magensaftresistente Kapsel beim ersten Versuch – und nicht erst beim dritten – spezifizieren.

Wenn Sie magensaftresistente Kapseln für ein neues Arzneimittelentwicklungsprogramm evaluieren, lade ich Sie zu einem Besuch ein. Unsere Produktseite für magensaftresistente Kapseln Spezifikationen und Kontaktinformationen finden Sie hier.